Kanser ve Çoklu İlaç Dirençliliği

 Günümüzde kanser tedavileri için bir çok kombine tedavi yöntemleri kullanılmaktadır. Bunlardan en önemlisi ise Kemoterapi olup kanser tedavisi için ana tedavi yöntemlerinden biridir. Ancak kanser hücrelerinin çok çeşitli antikanser maddelere direnci, kanser kemoterapisinin başarısı için bir problem olmaya devam etmektedir. Kanser hücrelerinin kemoterapi ilacına karşı direnç oluşturmasıyla beraber farklı etki mekanizmalarına sahip diğer kemoterapi ilaçlarına da direnç göstermesiyle ortaya çıkar. Böylece ilaçların anti-kanser etkileri azalır.

Çoklu ilaç direnci meydana geldiğinde, direnci aşmak için yüksek dozda ilaç kullanmak işe yaramadığı gibi toksik etkiler de ortaya çıkarak direnç etkisinin artmasına sebep olur. Çoklu ilaç direnci (MDR), kemoterapi ilaçlarının başarısız olmasındaki en önemli nedenleri arasındadır. Çoklu ilaç direnci insidansı, tümör tipine, tedavi durumuna (örn. Kemoterapötik stratejiler) ve diğer faktörlere bağlı olarak değişiklik göstermektedir. İlk tanı anında, bazı kanser türleri kemoterapiye çok iyi yanıt verirken diğerleri veremez. Bununla birlikte, çoklu ilaç direnci genellikle kemoterapi sırasında artarak tedavi aşamasını olumsuz etkilemektedir.

Kanser hastalarında klinik olarak aktif olabilecek en önemli mekanizmalardan biri, ilaçları hücrelerden dışarı pompalayan taşıma proteinlerinin ekspresyonu ile anti-kanser ilaçlarının hücre içi birikiminin önlenmesidir ve bu taşıyıcılar aynı zamanda hücre içi bölmeler üzerinde hareket edebilir ve anti-kanser ilaçlarını hücresel hedeflerinden uzakta tutabilir. Böylece tedavi de başarıya ulaşmayı engellemektir.

Her etkili antikanser ilaca karşı direnç vardır ve ilaç alımının azalması, artan ilaç akışı, detoksifikasyon sistemlerinin aktivasyonu, DNA onarım mekanizmalarının aktivasyonu, ilaca bağlı apoptozdan kaçınma, hücre döngüsünü bloke etmek vb. Dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalarla gelişebilir. Kanser hücrelerinde ilaç dirençliliğinin gelişmesinde iki önemli etki mekanizması vardır. Bunlardan ilki ilacı hücre dışına atmasını sağlayan " effluks transporter proteins" diğeri ise Faz II konjugasyon enzimleri arasındaki bağlantıdır. Özellikle glutatyon s-transferaz enzim ailesidir. Glutatyon S-transferazın (GST) apoptoz da önemli bir rol oynayan sinyal proteinlerinin kontrolünde rol oynadıklarının gösterilmesidir. Birçok kanser türünde, hücreye kemoterapötiklerin girmesi ile birlikte GST enziminin düzeyinde aşırı bir artış olduğu gözlenmektedir. Enzimin aşırı ifade edilmesiyle birlikte apopitozunda kesintiye uğradığı vurgulanmaktadır. Kanser hücrelerinin apopitotik yola girmelerini, dolayısıyla ilaç direncini ortadan kaldırmak amacıyla glutatyon S-transferaz inhibitörleri ve etki mekanizmaları kanser tedavisinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Bu sebeple glutatyon S-transferaz enzim ailesinin kanser tedavisinde özgün ilaç tasarımında yeni hedef olarak gözükmektedir.